Rua das Flores foi mandada abrir em 1518 pelo rei D. Manuel I, para fazer a ligação directa entre o Largo de S. Domingos e a Porta de Carros (uma porta da muralha fernandina que ficava sensivelmente no topo da actual Praça de Almeida Garrett, em frente da igreja dos Congregados).
Inicialmente chamou-se Rua de Santa Catarina das Flores, nome que lhe terá vindo das muitas hortas e vergéis que ali existiram noutros tempos, e foi aberta em terrenos quase todos ocupados pelas denominadas hortas do bispo e, portanto, pertencentes à Igreja, tendo as casas ficado por isso aforadas ao bispo e ao Cabido. Em várias das casas mais antigas ainda hoje se vê a marca expressiva desses forais: a roda de navalhas do martírio de Santa Catarina (as que eram propriedade do bispo) ou a figura do arcanjo S. Miguel (símbolo da pertença ao Cabido).
Calcetada em 1542, passou a ser uma das principais ruas da cidade, a par da Rua Nova (actual Rua do Infante D. Henrique), sendo mesmo escolhida por nobres e burgueses para nela construírem luxuosos palacetes, nela se passando muitos dos factos que fizeram a história quinhentista e seiscentista do Porto. Ainda hoje é considerada a mais tripeira das ruas portuenses, com belas construções de vários séculos e as suas típicas varandas, das mais belas que o Porto tem. Mas a rua ganhou também alguma notoriedade devido a um horrendo acontecimento que se diz ter sido ali cometido por um médico, o dr. Urbino de Freitas, acusado de ter matado, com amêndoas envenenadas, uns sobrinhos para herdar a valiosa fortuna que lhes estava destinada.
Este crime, que deu brado na época, foi recentemente tema de um excelente romance de António Rebordão Navarro. Nesta rua, do lado direito de quem desce, abriram as suas lojas muitos dos ourives e comerciantes de ouro e jóias da cidade (de que já poucos restam hoje), a ponto de lhe chamarem a Rua do Ouro do Porto.
Do outro lado reinavam as lojas de panos. Muitas lavradeiras e raparigas casadouras dos arrabaldes gastaram nas lojas desta rua o melhor dos seus dotes em enxovais, cordões e arrecadas que depois exibiam nas festas e romarias das suas terras. As arquitecturas dos tempos modernos desfiguraram bastante esta bela rua, mas alguns dos seus prédios mais característicos têm sido recuperados, readquirindo a traça original que os caracteriza.
Dentre os edifícios mais notáveis, além da Casa da Misericórdia e respectiva igreja, destacam-se as casas dos Maias, dos Cunhas Pimentéis, dos Sousa e Silva, dos Constantinos e a da Companhia Velha.
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